玛丽亚15岁那年出演了父亲的电影《Silvestre》。1984年，她前往巴黎学习美术，后来改修哲学和戏剧，学成后往返于葡萄牙和其他国家之间生活拍戏。深受法国和葡萄牙文化浸濡的她，无论是葡萄牙语、法语，还是英语、德语、西班牙语都十分流利。1990年，玛利亚与乌玛·瑟曼（Uma Thurman ）共同主演《亨利与琼》（又名《情迷六月花》Henry And June），吃重的戏份让她充分展现其精湛的演技，此片在美国上映后反响平平，但在欧洲却引起轰动。1994年玛利亚出演由昆汀·塔伦蒂诺执导的电影《低俗小说》（Pulp Fiction），在片中饰演布鲁斯·威利斯的女友Fabienne，她在本片中表现出色而令许多影迷印象深刻。同年，她以另一部力作《Tres Irmaos》一举拿下威尼斯影后的宝座，从此声名大噪。2005年她凭借《Resto di niente, Il》被意大利金像奖提名最佳女主角，电影事业再创新高。2007年，玛利亚·德·梅戴洛以竞赛单元评委会成员的身份出席第60届法国戛纳电影节。