2005年，出演个人首部电视剧《绿水英雄》，从而正式进入演艺圈。 2006年，赵久毅参加东方卫视主办的选秀节目《天使任务》，获得总决赛亚军 。2007年，与李承铉、李思思，王晔合作主演校园偶像剧《会有天使替我爱你》，在剧中饰演小米的邻居郑浩扬，这是他毕业后接演的第一部中韩合拍的偶像剧 ；同年7月，与郑佩佩、于小磊等亮相电视剧《牛郎织女》的启动仪式 。2011年，出演李伟执导的刑侦剧《新警事之一叶惊涛》，在剧中饰演齐小东；同年，出演个人首部电影《反抗者》。2012年，出演霍建华版《笑傲江湖》，在剧中饰演林平之的舅舅王伯奋；同年，出演《雅典娜女神》（又名《青春烈火》），在剧中饰演欧阳彻的部下方德 。2013年，出演谭耀文、穆婷婷、黄少祺主演的神话剧《土地公土地婆》，在剧中饰演《真爱情缘》单元男二号李俊 。2014年，出演乌兰塔娜执导的都市偶像情感剧《冬暖花会开》，在剧中担纲男一号英皓冬，与邓家佳有对手戏 ；同年，与江铠同、熊乃瑾、翟天临、魏千翔合作主演古装励志轻喜剧《欢乐无双》，在剧中饰演搞笑捕头 ；同年，出演电视剧《煮妇神探》，在剧中饰演白家明。 2015年，出演陈乔恩、贾乃亮主演的热血青春偶像剧《偏偏喜欢你》，在剧中饰演钱宝宝的男闺蜜苏锐 。