2012年菅纫姿出演古装剧《上错花轿之三嫁奇缘》和以苏州公安局便衣刑侦大队为原型的电视剧《刀之队》，分别饰演张希真和女二号谢小云，正式进入娱乐圈；同年5月份还参加湖南卫视综艺节目 《天天向上》。 2013年6月份参演纪念辛亥元勋蒋翊武的电影《辛亥元勋蒋翊武》，担任女主角刘雯；9月参演韩庚和杰瑞米·埃尔卡伊姆等主演的中法合拍爱情题材商业影片电影《寻找罗麦》，饰演朱莉。 2014年1月参演于正工作室出品的古装武侠翻拍剧《神雕侠侣》，饰演柔儿并主演话剧《白鹿原》中女主角田小娥；2月份参演谭晶歌曲《飘香》MV；同月菅纫姿与何晟铭等主演的都市情感剧《爱的妇产科》播出，菅纫姿饰演怀孕少女邓晓雨。 2014年第67届戛纳电影节，菅纫姿主演的首部电影《幻想曲》入围一种关注单元，作为90华语新人第一次亮相国际电影节，妆容清新，仪态大方，有媒体将其与同去戛纳的90后新人张慧雯誉为“戛纳双姝” ；同年与钟汉良、唐嫣等人合作拍摄电视剧《何以笙萧默》，在剧中饰演何以玫一角而被大家所熟知。该剧于2015 年1月10日在江苏卫视播出。何以玫外柔内刚的性格被菅纫姿演绎的淋漓尽致，因此收获了大批粉丝 。2015年，与胡歌合作主演了由姜伟导演执导的当代职场商战剧《猎场》，在剧中饰演女一号罗伊人，是男一号郑秋冬的女友，帮其渡过难关的同时情愫渐生，虽然一路坎坷，但最终有情人终成眷属 ，该剧是国内首部以“猎头”职业为题材的职场商战电视剧，职场角逐与男女情感交织上演，被称为时尚职场版《潜伏》 ；同年12月与连凯、许绍雄等人合作主演剧情惊悚电影《失心者》，饰演有着悲童年经历的女一号艾青。2016年2月与高云翔联合主演电影《爱我就说是》，饰演女一号陈小可；同年3月底与张鲁一、张赫（韩国）联合主演励志情感电视剧《新海》，饰演女一号秦念，一个在经历了多重波折后，蜕变为一位勇于担当外柔内刚的坚韧女子 。