1999年6月，参加朵而女性新主持人大赛，获得上海赛区的冠军，从此踏上了主持人之路 。9月，主持了电影《冰与火》的首映式。2000年5月，开始主持上海教育电视台《汽车时代》节目；9月，接受澳门卫视五星台的邀请，兼任该台节目主持人，主持《酷片下载》、《聊斋秀》、《E速感光》等栏目；2001年6月，接受中央电视台邀请，主持中央电视台十一频道《戏中有戏》栏目；12月，正式成为中国电影频道主持人。2004年主持在上海举行MTV超级盛典 。2007年居文沛随同中国电影代表团一起出访非洲 。5月出演的现实主义电影《无梦之年》在湖北襄樊拍摄完工，在剧中饰演有知识女性气质的女法官吴梅 。6月主持陈晓旭追思会 。7月8日主持第三届北京国际体育电影周 。8月与白岩松联袂主持了内蒙古自治区成立六十周年“草原神马”文艺晚会 。9月出演系列数字电影《司徒探案》 ，结束该片的拍摄后，主持了中国电影集团举办了一系列仪式 。11月22日受邀主持了电影《长江七号》首次新闻发布会 。12月6日与涂经纬共同主持史诗电影《投名状》的全球首映礼 。 2008年，1月15日居文沛受邀主持了影片《当幸福来敲门》的首映礼 。3月与范伟、刘桦联袂主演喜剧电影《即日启程》 ，在片中扮演一位具有双面人格的痴情奇女子小夏，同时还担任了影片的作曲 。12月20日与蒋小涵、马跃同台主持天津电影制片厂成立五十周年庆祝晚会 。2009年，4月参演的人物传记剧《邓子恢》在浙江横店关机，居文沛扮演了邓子恢的革命伴侣陈兰 。4月随中国电影代表团出访俄罗斯 。5月赶到北京参加电影频道倡导的“我的爱大声对你说，带母亲一起观电影”活动 。5月参演儿童电影《孤岛秘密战》，在片中饰演女间谍直樱枝 。6月出版的《上海女子》，居文沛名列其中 。6月为徐峥主演的电影《夜店》作曲 。6月袁文康联袂主演的谍战电影《谍战玫瑰》在江苏泰兴开机，在剧中首次反串一个效力于国民党的特工苏云，与潜伏在国民党政府机关内部的共产党斡旋 。6月担任青春励志《寻找成龙》的音乐制作人 。7月出演电视剧版《我叫刘跃进》，在剧中饰演质优雅，身家亿万的女富姐瞿莉 。7月再次应杂志《时尚芭莎》之约拍摄写真 。利用业余时间为《玩家旅游》杂志拍摄了封面图片 。接受了《健康女性》杂志的人物专访 。8月6日主持在青岛举办的“文旅节”开幕式暨第十二届金凤凰奖颁奖晚会 。9月被某国内知名周刊《美丽六十年》特辑评选为十位魅力女性之一 。9月10日与朱军、经纬搭档主持《建国大业》首映庆典 。10月参加在日本举办的第三届“东京国际电影节”特别策划项目《东京·中国电影展》 。10月主持第13届“北京放映” 。11月受邀参加北京印时尚大典 。12月北京大学的隽星的“时代银河”剧星风采大赛中担任评委 。2010年，2月出席并主持了某知名珠宝品牌入住苏州的开幕盛典 。担任都市情感剧《谁能相倚》的音乐总监 。3月28日担任商界时尚之夜绿色盛典的颁奖嘉宾 。4月与郭涛、谭耀文共同主演的惊悚喜剧电影《囧探佳人》在山西榆次开拍 ，居文沛在片中演绎性格多面痴情奇女子 。5月与苏有朋联袂主演的《新康定情歌》在四川省泸定县泸定广场举行开机仪式，居文沛在剧中饰演从小就是农奴，身份地位卑微低下的藏族女孩儿达娃 。6月12日居文沛主持第13届上海国际电影节开幕式 。10月在美国好莱坞拉“2010中美电影节”上，居文沛凭借《康定情歌》获得最佳女主角奖 。2011年1月居文沛受广东卫视的时事评论栏目《聚焦中国》力邀做客四期节目。3月为闫然执导的两部电影作品《幸存日》和《云下的日子》作曲 。她参演的电影《少年邓恩铭》做推荐嘉宾。2014年9月主持在南通举行《我的中国梦·情系南通》文艺志愿服务活动 。2015年，参演《不一样的焰火》，《那些年那些女人》和《第一大案》三部电影 。2016年，以纪念周总理为主题电视剧《海棠依旧》在中央电视台一套播出，居文沛担任该剧作曲及音乐监制。