1998年，郭昊伦出演个人首部电视剧《爱情不是游戏》，开始演艺生涯 。同年，担任人物传记电影《孔乙己》男主角。2001年，出演根据冯骥才著小说改编的古装历史剧《神鞭》，饰演洋货店的掌柜杨殿起。2003年，出演人物传记剧《肖劲光大将》。2005年，与印小天、杜若溪合作主演都市爱情剧《小城故事》，饰演温文儒雅、风度翩翩海归唐名俊 。2006年2月，与王珞丹、周一围合作主演情感悬疑剧《阳光像花一样绽放》，饰演执着、朴实但却自私的范小康 ；3月，出演战争悬疑剧《羊城暗哨》，并演唱该剧主题曲《暗夜》 ；9月，参演古装剧《锦衣卫》，饰演惟利是图、贪财好色的浪荡公子钱宁 ；同年，客串时尚轻喜剧《律政佳人2》 。2007年9月，出演剧情片《我的左手》，饰演孤傲、性格极端的部队班长冯凯 。11月，与杜志国、甘婷婷合作主演刑侦剧《夜奔》，饰演为报复不择手段的柴南下 。2008年7月，义务出演纪实系列剧《震撼世界的七日》，饰演一名性格刚强激烈的解放军战士王刚 ；8月，与于娜合作主演励志情感剧《排球女将》，饰演女主角盛小妹的男友 。2009年，与王超、王茜合作主演主演刑侦悬疑剧《重案六组3》，饰演嫉恶如仇、睿智正义警司周志斌 。2010年1月，主演年代情感剧《红莓花儿开》，饰演人格扭曲、命途多舛的梁卫国 。4月，出演抗日战争剧《平原枪声》反一号中村 。12月，与尤勇合作主演都市情感剧《医者仁心》，饰演自私、医德丧失的医生王冬 。2011年7月，再次出演刑侦剧《重案六组4》中的警司周志斌 。9月，与柳云龙、童蕾合作主演谍战剧《断刺》，饰演机智、执行力强的特工罗洪斌 。11月，主演警匪悬疑剧《女子特案组》 。2014年，主演年代战争剧《二炮手》，饰演性格狭隘、自负的富二代郭闻志 。2015年8月，与吴樾、何翯合作主演抗战剧《地雷战》，饰演爱国志士行志远 。11月，主演都市情感剧《北上广不相信眼泪》，饰演霸气十足、足智多谋的商业翘楚丁乔 。12月，参与录制央视财经频道生活服务类节目《回家吃饭》 。2016年，与茅子俊合作主演近代革命剧《希望使命》，饰演有情有义有担当的汉子丁剑锋 。