1999年，陈柏霖被李方儒与吴翊凤发掘出道，参演台湾公视电视 剧《强盗与天使》。2001年，就读高三的陈柏霖获《蓝色大门》导演易智言赏识，在电影《蓝色大门》中饰演张士豪一角。2002年9月27日，陈柏霖主演的爱情片《蓝色大门》上映 ，该片在戛纳电影节“导演双周”单元展示 ；同年，领衔主演台湾偶像剧《极速青春》 。2003年，与董洁、徐静蕾、渡部笃郎主演中日合作拍摄的电影《最后的爱，最初的爱》 。2004年2月，出演张艾嘉、李心洁、刘若英主演的电影《20 30 40》 ；主演电影《千机变2花都大战》 ；5月，与刘亦菲等主演电 影《五月之恋》 。2007年，出演电影《大灌篮》，饰演“队长”一角 。2010年，主演青春励志剧《摩登新人类》，并在剧中饰演了玩世不恭的情场浪子凌桀，这是陈柏霖进军内地荧屏的首部电视剧 。2011年3月，陈柏霖主演了由李玉执导的文艺片《观音山》，并凭借《观音山》中丁波一角入围第13届法国多维尔亚洲电影节 ；同年，陈柏霖出演八大电视台自制的台湾偶像剧《我可能不会爱你》，饰演李大仁一角，自己创作并演唱该插曲《我不会喜欢你》，凭此剧获得2012年度第47届金钟奖戏剧节目最佳男主角奖、雅虎香港人气大奖“海外最受欢迎男演员”奖、2012安徽卫视国剧盛典“港台地区年度网络最受欢迎男演员”奖 。 2012年，与林依晨合作电影《恋爱恐慌症》；《我可能不会爱你》登陆韩国，被韩国中华TV电视台引进，更名为《恋爱的条件》，受到了韩国粉丝的喜爱 ；之后出演了四部微电影，其中微电影《这一刻，爱吧》讲述4种不同的爱情观，该片在“两岸原创微电影大赛”获选人气大奖 。2013年1月18日，陈柏霖主演的剧情片《变身超人》上映，饰演正义感十足的超人铁男；同年，主演青春微电影《这一刻，爱吧》系列 ；4月，主演的爱情喜剧片《追爱大布局》在中国内地上映 。 2014年7月24日，陈柏霖领衔主演的喜剧爱情片《后会无期》上映，并在片中饰演善良纯净的江河老师。该片首日排片36.86%，居第一，并收获票房7460万元（其中，零点场410万票房排名华语片第四），最终在中国内地收获6.32亿的票房成绩 。2015年1月8日，陈柏霖主演的奇幻喜剧片《重返20岁》上映，饰演“高冷范儿”的音乐总监谭子明。而陈柏霖除了担任电影男一号之外，同时也是该电影的主要投资人之一，该片内地票房收获3.5亿 ；6月4日，陈柏霖和孙艺珍领衔主演的悬疑片《坏蛋必须死》在韩国济州岛杀青 ；6月21日，由陈柏霖主演并一人分饰三角的电影《再见，在也不见》亮相上海国际电影节，并举行了媒体发布会 ；6月26日，陈 柏霖又和韩国BM+娱乐公司合作，该公司负责陈柏霖在韩国的演艺活动；7月1日，陈柏霖与林依晨合作主演的电影版《杜拉拉升职记2》正式杀青 ；9月18日，陈柏霖领衔主演的《再见，在也不见》荣膺金马影展开幕影片 ；11月27日，其主演的悬疑电影《坏蛋必须死》上映，影片还入围了第20届釜山国际电影节 ；12月18日，陈柏霖主演的奇幻喜剧电影《万万没想到：西游篇》上映，并在片中饰演了博学多识、深谋远虑的唐僧一角 。2016年3月，陈柏霖搭档宋智孝参加江苏卫视真人秀节目《我们相爱吧第二季》；3月28日，其出演的韩国MBC电视台爱情剧《怪物》播出 。