1972年，出道后第一部戏是导演何藩的电影《血爱》，与邓光荣、李琳琳合作；同年出演吴思远导演的电影《饿虎狂龙》。 1973年，陈惠敏再拍何藩的《春满丹麦》，此作为成何藩早期情色片的代表作之一。 1976年，陈惠敏在梁普智的《跳灰》中扮演冷面杀手；同年，与白彪、梁小龙合作出演电视剧《射雕英雄传》，在剧中饰演黄药师。 1979年，与夏雨合作电视剧《英雄无泪》，在剧中饰演夏侯渊；同年出演电影《风流断剑小小刀》。 1981年，他在黄志强导演的《舞厅》中担任主角阿细。 1983年，陈惠敏凭《杀入爱情街》提名第二届香港电影金像奖“最佳男主角”；随之出演电影《狂情》。 1988年，与周润发主演电影《我在黑社会的日子》；并在电影《同根生》中饰演唐辉；同年，出演电影《杀手·蝴蝶·梦》。 1996年，出演电影《古惑仔3只手遮天》，在电影中扮演东星老大骆驼；同年出演电影《逃学英雄传》，在片中饰演陈慧蟹 ；且在《丐世英雄》中饰演劫匪老大。 1995年，在电影《金榜题名》中饰演飘哥；并出演电影《现代古惑仔》。1999年，与谢霆锋、曾志伟合作电影《半支烟》，饰演九纹龙；随后出演电影《黑社会档案之黑金帝国》；同年出演电影《上帝之手》，饰演敏哥。 2000年，与黄晓明、陈小春合作电视剧《长缨在手》，在剧中饰演秦九。 2009年，出演孙亚舒的电视剧《青山绿水红日子》；同年在电影《灭门》中饰演山哥。 2010年，在电影《打擂台》中饰演庞青。 2012年，出演电影《扎职》，在电影中饰演敏哥。 2014年11月，陈惠敏做客第13期的网易原创访谈节目《老友记》，在其中述说了自己的早年经历。