2000年，出演黄建新执导电影《谁说我不在乎》，扮演顾小文 。 2001年，获得第21届金鸡奖最佳女配角提名。2003年，在第四届中国金鹰电视艺术节新秀大赛中，得到最佳新秀奖 ；获得第4届金鹰新秀大赛新秀与最受媒体关注奖 。2004年，出演电视剧《我的泪珠儿》，扮演“泪珠儿”严安 。2005年，出演电视剧《大浴女》，扮演尹小帆 。2006年，出演由高雄杰执导的喜剧《我不是女生》，获得了第5届广州大学生电影节最受欢迎新人奖 。2009年，李小萌考入中央戏剧学院，出演由王伟执导的话剧《来世许你个今生》，饰演聂小倩，这是她第一次话剧表演 。2011年，出演电视剧《卧底》 ，同年出演电视剧《离婚前规则》，演绎“嘟嘟妹妹”张小凡 。2012年，参演了由任鸣执导的话剧《第一次的亲密接触》 ，饰演轻舞飞扬 ，并获得了首届北京优秀小剧场剧目展演优秀表演奖 以及第三届壹戏剧大赏新锐女演员奖提名 。2012年，出演电影版《金太狼的幸福生活》，饰演一个为爱奋不顾身的东北女孩 ，同年出演话剧《第一次的亲密接触》。2013年，出演电视剧《十送红军》 ，饰演叶小桃。7月，出演电影《201413·爱你一世一生》 ，10月19日与男演员王雷结婚。 2014年3月，出演改编自路遥的同名小说的电视剧《平凡的世界》 。2016年，主演青春爱情年代大戏《爱人同志》 。