2000年，随学校赴德国演出京剧《夜莺》 。2001年，她被导演黄建中看中，参加电视剧《红楼丫头》的拍摄，在剧中饰演芳官 。同年，被北京京剧院借调排演传统历史京剧《蔡文姬》，饰演胡儿，得以与表演艺术家李宏图、王蓉蓉同台演出 。2003年参演电视剧《人生几度秋凉》，扮演了“富格格”一角，因为这个偶然机会李依晓开始了自己的演艺之路 ；同年还出演电视剧《我心飞翔》，饰演钱晓露 。2004年11月参演电视剧《无字碑歌》 ；在《铁齿铜牙纪晓岚第三部》中饰演红莲一角 。2005年在电视剧《长大不容易》饰演艾贝贝 ；在《马鸣风萧萧》中饰演朱佩瑶 。2006年出演电视剧《北魏冯太后》，饰演冯妙莲、冯妙媛 。2007年，在电视剧《新上海滩》中饰演古灵精怪的汪月琪 ；参演电视剧《甜蜜蜜》，饰演纯真执着的白莎莎 。在电视剧《武十郎》中李依晓无厘头式搞笑饰演“尚喜” ；11月，录制了自己的第一首单曲《追逐》被用为电视剧《宽恕》的主题曲 。同年在电视剧《家风》饰演乖巧、善解人意的二女儿“杨锦裳” 。2008年，出演的电视剧《抢滩大上海》中扮演“林菲雁” ；同年，主演导演高希希的军事题材力作《狙击手》扮演的“九儿” ，并演唱了主题曲《当年那首歌》 ，拍摄《狙击手》时恰巧和王文杰拍摄的《孔雀东南飞》在同一个拍摄地，李依晓在《孔雀东南飞》中客串了一个角色，得到了王文杰导演的赞赏，继而出演王文杰导演电视剧《北方有佳人》饰演女主角“寄萍” ；同年，还出演了电视剧《宽恕》和《光荣岁月》 。2009年11月，搭档许晴主演都市爱情电视剧《美丽的鲜花在开放》 ，饰演敢爱敢恨的80后女孩“石燕” ；同年还出演催泪大戏《今生欠你一个拥抱》，饰演“吴大龙”的妹妹“吴燕” ；同年还参演电影《白银帝国》，饰演张铁林的儿媳妇“四娘”一角 。2010年3月喜剧大作电影《越光宝盒》上映，饰演阿斗母 ；与陈建斌、倪大红、于和伟联袂主演电视剧《三国》，饰演静姝 ；6月，与林心如、周一围、于滨联袂主演都市情感悬疑电视剧《独家披露》杀青，饰演善良坚强的女孩沈红叶 ；7月在年代谍战大戏《圣堂风云》中扮演民国警花宋晓荷 ，并演唱插曲《花容失色》 ；11月，搭档张嘉倪主演悬疑情感大戏《母亲心》在央视八套黄金档首播，饰演“假公主”梁雅致 ；同年在电视剧《南下》中饰演玉秀 。2011年2月1日，搭档姜超主演贺岁喜剧《相亲相爱》播出 ；2月23日，搭档陈浩民主演古装神话喜剧《天地姻缘七仙女》首播 ，李依晓在剧中饰演为爱情至死不渝的小龙女 ；3月24日，搭档王毅主演励志题材影片《我的少女时代》上映 ；4月，与邵兵、沙溢领衔主演高希希执导的战争类电视剧《血战长空》播出，在剧中饰演马昕蓝 ；7月，出演温情大戏《天下人家》，饰演大学生庞溪 ；8月，主演近代革命题材电视剧《战地花开》，在剧中饰演睿智地下党员周静波 ；2012年7月，搭档斯琴高娃、寇振海、刘晓虎主演都市爱情轻喜剧《非嫁不可》，饰演大龄剩女杨小沫 ；12月，投资2.4亿的开年大戏《楚汉传奇》首播 ，李依晓用清新脱俗的表演折服了观众，把虞姬这位千古美人演绎的唯美自然 。2013年3月，与邵汶、于滨、戚迹合作主演革命题材电视剧《大江东去》饰演女一号秦文昭 ；5月，友情出演女性励志大戏《陆贞传奇》播出，在剧中饰演气质典雅的北齐长公主高湘 ；7月主演古装剧《新洛神》播出，在剧中饰演传奇女子“甄宓”，受到关注 。 2014年6月，搭档何晟铭主演古装青春偶像剧《半为苍生半美人》 ，饰演女主角明心 。10月，李依晓在横店发生意外事故，被演员叶璇的宠物狗阿拉斯加撕咬，送往医院时满身血迹，头部和耳朵伤口缝线多达二十余针，而为了缝合伤口有一部分头发被剃光。 2015年3月，与陈键锋、张迪、简远信合作主演《封神英雄》，分饰苏妲己、胡仙儿、芙蓉公主三角 ；5月，搭档邵兵主演军旅剧《奔腾年代》，饰演性格火爆泼辣的女兵文清 ；8月，搭档王新军、李彩桦、郑国霖主演民国传奇史诗情感大戏《家国恩仇记》，饰演女一号“米恋”一角 ；10月客串大型玄幻仙侠巨制《仙剑云之凡》 ；11月，搭档李进荣、海陆、张迪主演温情女性大剧《家和万事兴》播出，饰演“苦情妈妈”张映雪，并演唱片尾曲《突然间我很爱你》 。2016年2月22日，李依晓将艺人叶璇告上了法庭，称其参加内地男演员印小天的生日聚会时，被叶璇的宠物狗咬伤，事后叶璇在媒体上公开发表不实言论，致其名誉受损，故将叶璇告上法院要求停止侵犯名誉、赔礼道歉、消除影响、恢复名誉，同时索赔1元精神损害抚慰金。 2016年2月，搭档严屹宽，甘婷婷主演古龙大型经典IP翻拍武侠剧《新萧十一郎》播出，饰演聪明率真，风情万种的风四娘 ，播出过程中该剧2月23日csm35城收视率1.193%/2.907%排名第一，首度登顶热播电视剧排行榜榜首 ；5月，搭档钱泳辰主演近代传奇大剧《客家风云》杀青，饰演客家女竹烟 ；10月，搭档胡冰卿，张丹峰，安以轩等主演古装宫廷传奇励志大剧《独孤天下》 ，在剧中饰演反一独孤曼陀一角 ；11月，客串古装传奇大剧《锦绣未央》播出 ；