2003年，第一次拍戏，出演《雪花女神龙》中角色上官燕 。2004年，参与拍摄《狸猫换太子传奇》 。同年在张元电视剧《闪》中，董璇扮演年轻的女警官 。同年首次与导演钱雁秋合作，参演由梁冠华、淳于珊珊、刘蕾主演的古装剧《大宋奇案》，饰演宸妃李玉。 2007年6月，参演由钱雁秋执导，梁冠华、张子健、须乾主演的大型古装悬疑系列电视连续剧《神探狄仁杰3》，在剧中同时饰演小清和云姑两个角色。 2008年，在《八大豪侠》饰演角色“扁素问” 。参演《立春》，董璇在剧中扮演的小张老师，获得了2009年第十八届金鸡百花奖最佳女配角提名奖，这部电影被称为董璇的“立春之日”。2009年，参演电视剧《刁蛮娇妻苏小妹》饰演角色苏小妹 ，董璇的泼辣演技受到观众的好评。参演《无懈可击之美女如云》片中饰演角色马嘉丽。出演《青春期撞上更年期》出演角色白晓鸥 。在《闯关东中篇》董璇饰演“天月”一角 。2010年10月，参演电影《奋斗》饰演角色女主角“夏琳” ， 和李晨在剧中饰演一对恋人 ，他们还为此剧演唱了主题曲《在你身边》。2010年南非世界杯来临，新一期的电子杂志《最体育》迎来了新任“最女郎”——董璇。最女郎董璇为葡萄牙国家队和C.罗助威，并拍摄了一组健康性感的写真。 9月，参演《建国伟业》董璇作为妇女代表在其中客串演出，这次的《建党伟业》董璇饰演的向警予作为为数不多的女性角色之一戏份颇重 。《建党伟业》是董璇在继《立春》和《激浪青春》后的再一部电影力作 。在《无懈可击之美女如云》中担任重角色的董璇，曾因塑造马嘉丽 这一角色备受观众喜爱。这次继续时尚干练的路线董璇将在《高手如林》出演角色“冯璐菲 ”。2011年，董璇在《新拿什么拯救你我的爱人》里凭扎 实的演技塑造了祝四萍这个角色，并让“抹布女”这个词汇走红网络。 同年，参演香港导演马伟豪电影《奋斗》，片中饰演角色夏琳 。2012年，出演电视剧《婆婆也是妈》，剧中董璇、高云翔饰演的马可、李伟大是一对现代小夫妻 。2013年，参演都市医护情感励志大剧《慢慢地陪着你走》董璇首次扮演护士角色。 6月，参演电视剧《战上海》，饰演一位柔骨侠情的大魔术师“蓝影” 。加盟于正改编版《神雕侠侣》，饰演书中那位只留下一地“传说”的林朝英 。11月1日，推出2013全新单曲《拾年》 。2014年，主演抗战情感大戏《英雄儿女战上海》，董璇扮演女一号蓝影 。