1999年马国明参演首部电视剧《创世纪》，饰演Stanley，同年参演古装剧《洗冤录》，饰演王爷。 2000年被TVB第十四期艺员训练班录取；2001年客串古装武侠剧《碧血剑》和古装穿越情感剧《寻秦记》；2002年出演《冲上云霄》饰演Billy并客串古装神话剧《天子寻龙》、都市情感剧《流金岁月》和古装情感剧《再生缘》等多部电视剧。2005年主演古装剧《西厢奇缘》，饰演唐德宗；2006年凭借《本草药王》中庞宪一角获得万千星辉颁奖礼飞跃进步男艺员奖；同年参演《女人唔易做》和《爱情全保》，分别饰演高志力和郭富勤。 2007年在《律政新人王2》中饰演辛万军，这是马国明首次担任男主角并在台庆中凭借”MK“一角入围万千星辉颁奖礼最受观众喜爱的男角色奖；同年参演《十月初五的月光》和《师奶兵团》。 2008年马国明在时装剧《甜言蜜语》中担任男主角梁启言、在古装武侠爱情剧《少年四大名捕》中饰演男主铁手并主演《古灵精探》和《太极》；同年客串《师奶股神》和《尖子攻略》。 2009年，马国明与郑嘉颖、元秋、杨怡、李诗韵等人出演民初武侠剧《铁马寻桥》，在剧中饰演身患哮喘的武师顾汝棠，该角色入围“万千星辉颁奖礼观众最喜爱男角色”。2010年马国明、林峰、杨怡等 主演的《谈情说案》播出，马国明饰演风流倜傥、多情正义的高级督察lo sir；同年在台庆剧《公主嫁到》中扮演小官媒。 2011年马国明在《女拳》饰演大汉奸游三水以及在《紫禁惊雷》中饰演奸角裕亲王 。2012年马国明与杨怡主演的时装医务剧《oncall36小时》播出，马国明饰演男一号张一健，该剧大结局单集平均收视37点，最高39点。马国明凭借该剧获得Astro我的最爱电视男主角奖和万千星辉颁奖礼我最喜爱的电视男角色奖。2013年马国明主演的《On Call 36小时Ⅱ》播出并凭借该剧获得万千星辉颁奖礼艺人眼中的视帝奖。 2014年马国明在《寒山潜龙》饰演朱长胜；同年与杨怡一同参演《宦海奇官》担任第一男主角杜振锋。 2015年马国明在《枭雄》饰演年轻版乔傲天，此剧荣获2015年万千星辉颁奖典礼最佳剧集 。2016年4月马国明主演的《廉政行动2016》播出 ；同年5月参演《爱情来的时候2》 。