2005年，王凯与王子文、赵毅合作出演龚桂华的同名小说改编，由马鲁剑执导，龚桂华担任编剧历史题材电视剧《寒秋》（又名《虎穴》），饰演黄元尚一角，该剧是王凯第一次参演电视剧，凭借该剧王凯正式进入娱乐圈 。2007年，参演首部电影《我的狗狗我的爱》，饰演都市痴情男主角阿威，该片是以狗狗为题材的宠物温情片，由陈丽英执导，黄翠如、黄淑仪等主演，并定档2012年12月29日上映 。2008年，参演由美国喜剧《丑女贝蒂》改编而来都市喜剧《丑女无敌》，该剧共四季，王凯在剧中饰演设计师陈家明；同年12月，参演由柴智屏制作，林合隆执导，贺军翔、蔡卓妍等主演的台湾时装爱情偶像剧《呼叫大明星》出演王瑞一角，该剧于2010年5月16日在台湾华视首播 。2010年9月，参演由张新建执导，梁晓声编剧，唐曾、傅晶、程皓枫等主演的电视剧《知青》，王凯在剧中饰演齐勇，该剧于2012年5月29日登陆央视一套首播。 2011年，与倪大红、吕中、杨雪合作，参演由王瑞执导，海波编剧的辛亥革命题材电视剧《枪炮侯》，在剧中饰演制炮奇才戴刀 ；同年10月，与蒋欣合作，主演张新建导演反映现代化农村发展的现实题材电视剧《女人的天空》，饰演男一号吴大维，该剧于2016年3月在央视8套首播 。2012年6月，参演悬疑侦探剧《新神探联盟》，饰演DBI探长公孙泽 ；同年11月，参演根据真人真事改编的电影《申纪兰》，在影片中饰演申纪兰的儿子张江平 ；同年12月，参演电影《黄金时代》，在影片中饰演现代作家靳以 。2013年，参演由孔笙、李雪执导、刘烨、陈宝国主演的近代历史题材电视剧《北平无战事》，在剧中饰演北平警察局副局长方孟韦，该剧获得30届中国电视剧飞天奖优秀电视剧奖、优秀导演奖、优秀编剧奖、优秀男演员等荣誉奖项 ；同年3月，与黄渤、黄小蕾合作，参演张建新执导的商战传奇剧《青岛往事》，在剧中饰演青涩儒雅的热血青年承志 ；9月，参演电影《逆袭》，在剧中饰演一位明星大咖郝晨 ；同年10月，在电影《黄克功案件》中饰演黄克功，并凭借该片斩获“第九届华语青年影像论坛年度新锐男演员奖” 。 2014年2月，参演由孔笙、李雪共同执导，改编自同名小说的古装权谋剧《琅琊榜》，在剧中饰演耿直、善良的靖王萧景琰 ，该剧于2015年暑期档播出，并被国家新闻出版广电总局评为“2015中国优秀电视剧选集”，而王凯也凭借该剧入围“第22届上海电视节-白玉兰奖最佳男配角奖”；同年9月27日，与演员成泰燊代表参展电影《黄克功案件》出席“第23届金鸡百花电影节闭幕式”红毯 ；10月，参演由张峰执导，曹曦文、朱刚日尧等主演的都市励志电视剧《等你爱我》，在剧中饰演曲和 ；同年12月1日，电影《黄克功案件》在人民大会堂首映，王凯同影片主创人员成泰燊、毛孩等出席并与数百位红军后代和家人一同观看了影片 。2015年1月，再度与胡歌合作，参演由李雪执导的悬疑谍战剧《伪装者》，在剧中饰演干练、精明、重情义的地下党员明诚 ；同年4月，与金晨搭档，主演古装魔幻剧《青丘狐传说》”长亭“单元，饰演捉妖师石太璞 ；5月，参演张开宙执导的悬疑推理网络剧《他来了请闭眼》，在剧中饰演刑警李熏然 ；8月，参演孔笙、简川訸共同执导的都市职场剧《欢乐颂》，饰演医生赵启平，该剧于2016年4月18日在浙江卫视和东方卫视首播 。 2015年10月23日，参加时装杂志《嘉人Marie Claire》主办的第八届“嘉人中国风·独具异格 创造唯一”时装设计大赏；同年10月30日，参加HUGO BOSS与上海外滩美术馆携手共同庆祝2015年第二届“HUGO BOSS 亚洲新锐艺术家大奖”入围艺术家作品展 ；11月5日，参加时尚杂志《时尚COSMO》22周年盛典，并赢得“年度美丽偶像”大奖 ；同年11月14日，出席东方卫视“风从东方来”娱乐影响力盛典，王凯荣获“年度最具人气电视剧演员”奖 ；12月主演时尚都市剧《放弃我抓紧我》，饰演DU集团董事长陈亦度，该剧于2016年12月11日首播 ；12月23日，出席“2015搜狐时尚盛典”，并获得“年度最有魅力男人” ；12月31日参加“2015-2016湖南卫视跨年演唱会”，演唱歌曲《王妃》 。2016年1月1日，出席安徽卫视“国剧盛典并获得“2015国剧盛典内地最具人气演员”奖、“2015国剧盛典年度演技飞跃演员 ”奖。同年1月7日，出席“2015微博之夜”，并获“年度风云人物”奖 ；2016年1月，参加2016秋冬米兰男装周Ermenegildo Zegna，Tod’s，Gucci，Fendi，Dirk Bikkemberg五场秀 ；同年3月8日，出席2016中国电视剧品质盛典，并获得“年度最具人气男演员”奖；同年4月15日，三度与王子文合作参演的电视剧《如果蜗牛有爱情》在昆明开机，王凯在该剧中饰演刑警季白，该剧于9月在东方卫视及腾讯视频首播，取得了播出14小时播放量突破1亿的成绩 ；随后，出演由成龙制作的历史题材动作片《铁道飞虎》，该片于2016年12月30日贺岁档上映 ；9月20日，王凯饰演的靖王形象蜡像落户武汉杜莎夫人蜡像馆 ；随后，参演《欢乐颂2》，继续饰演赵启平医生；11月9日，获百度娱乐年度人物奖 ；27日，王凯凭借《琅琊榜》中萧景琰一角获得第三届亚洲彩虹奖最佳男配角的荣誉 。