2006年，参加了由东方卫视主办的选秀节目《加油！好男儿》，并获得武汉赛区冠军、全国总决赛第六名、全国网络人气冠军 ；12月考入北京电影学院 ，发行首支单曲《只欠秋天》 ；年底发行了首本个人写真集《宇你在一起》 。 2007年1月，发行第一张唱片《宇光十色》 ，获得亚太音乐榜唱片中国大陆地区销量冠军，其主打歌《该死的温柔》更是获得了近1500万次的下载量；专辑还获得了中国流行音乐总评榜新人专辑最佳销量奖 ，第五届东南劲爆音乐榜内地劲爆最受欢迎男歌手奖及劲爆十大金曲奖 ，2007百度娱乐沸点年度颁奖礼最热门MV奖及十大金曲奖等多个奖项 ；9月，首次登上CCTV中秋晚会舞台，演唱歌曲《该死的温柔》 。2008年2月，发行第二张唱片《飞》 ，在主打歌《青衣》mv中，一人分饰四角；6月，发行第二本个人写真集《依然在一起》 。8月，再度登上CCTV中秋晚会舞台与许慧欣合唱《潜海姑娘》 ；12月，入选CCTV-4《中华情》节目推出“纪念改革开放30年特别节目”—《岁月如歌》“偶像篇”；同年，他凭借专辑《飞》获得第十二届七彩颁奖典礼内地最佳男歌手奖，专辑主打歌《青衣》获得最佳音乐录影带奖，专辑曲目《依然在一起》获得十大金曲奖 。 2009年1月，发行转型单曲《夜上海》 ；4月，马天宇主演古装电视剧《黛玉传》，饰演贾宝玉 ；8月，第三次登陆CCTV中秋晚会舞台，演唱歌曲《我一见你就笑》 ；10月，携歌曲《该死的温柔》入选大型音乐纪录片《岁月留声·中国唱片60年见证》 。2010年2月16日，参加CCTV3举办的《百花迎春中国文学艺术界2010春节大联欢》，演唱歌曲《弯弯的月亮》；5月，与唐人电影合作新概念武侠电视剧《怪侠一枝梅》，饰演贺小梅， 并凭借该角色获得2011年优酷影视指数开年盛典中获得最具突破男演员奖 ；12月，发行了EP《自言自宇》 。2011年3月，远赴西藏、尼泊尔等地拍摄写真集，发行第三本个人写真集《印·马天宇·西区》 。 2月7日参加中央卫视 《2011年文学艺术界新年联欢》，演唱《甜蜜蜜》。 2012年6月，主演的都市偶像剧《宝贝妈妈宝贝女》在湖南卫视首播 ，于6月15日夺得全国卫视黄金时段电视剧收视冠军，他在剧中饰演男主角“腹黑男”章汉哲 。2013年，主演喜剧电影《百万爱情宝贝》，并获得第四届乐视盛典年度电影最具潜力男演员奖 ；12月21日，在发行了第四张个人专辑《世界之外》 。2014年6月，主演的古装推理悬疑偶像剧《少年神探狄仁杰》播出 ，饰演王元芳，因翩翩佳公子形象俘获大批粉丝 ；7月，与李易峰、杨幂等人联合主演的仙侠魔幻偶像剧《古剑奇谭》在湖南卫视首播，他在剧中饰演方兰生/晋磊 ；10月，发行了个人首本写真旅行日记《转机》 。2015年3月，担任挑夫的东方卫视明星真人秀旅行节目《花样姐姐》播出 ，并演唱主题曲《让时光在微风中倒流》 ；与刘涛合作主演婚姻情感剧《淘婚记》 开机；12月18日，与白客、杨子姗等联合主演的喜剧电影《万万没想到》公映，诠释了一个守护一方百姓的“英雄”慕容白 。2016年2月7日，首次登上央视春晚，与郭冬临、关晓彤、刘亚津等人合作出演小品《是谁呢》 ；5月，腾讯视频综艺《放开我北鼻》播出 ；6月，搭档邓家佳、陈伟霆主演的都市爱情剧《缘来幸福》在深圳卫视播出 ；7月，出演的玄幻小说改编剧《幻城》在湖南卫视播出，饰演樱空释/罹天烬 ；8月，首本自传写真《我本浪人》推出 ，9月，发行EP《手花》，同名主打歌《手花》由好友黄雅莉创作；11月24日，获百度娱乐年度人物奖， 12月,与郑爽主演的古装剧《美人私房菜》在浙江卫视、安徽卫视播出，饰演忠义大将军李马 。