2004年，邓紫衣在导演崔子恩指导的剧情片《少年花草黄》中担任女一号，该部影片入围罗马国际电影节等五个电影节 。2007年与雪村、黄渤、卢映合作出演了喜剧片《天台》；同年接拍了爱情片《两个人的季节》；9月与潘长江、郭德纲联诀主演了喜剧片《大胃王》，饰演一位80后叛逆的女孩。2009年邓紫衣出演了惊悚片《午夜出租车》，在影片中与陈小春联袂演绎了一段中国版的“人鬼情未了” ；同时还为该电影演唱主题曲《着魔》，该电影在第12届上海电影节中展映；同年与陈百祥合作主演喜剧片《大四喜》。2011年邓紫衣先后为恐怖片《B区32号》、纪实电影《真相索马里》和励志偶像剧《我们这拨人》演唱了主题曲；5月，邓紫衣在神话剧《济公活佛2》中饰演了“富家千金”商云，这是邓紫衣首次接拍电视剧，并以古装扮相亮相荧屏 ；同年，邓紫衣担任中央电视台《中华情》表演嘉宾，现场演绎歌曲《弯弯的月亮》。2012年邓紫衣参演古装剧《战国小兵》 ；同年与邓丽欣，吴卓羲合作主演惊悚悬疑片《凶间雪山》，这是邓紫衣首次在剧中以短发造型示人 ；同年与吴京联诀主演动作片《战海飞鹰》，饰演三栖霸王花 ；11月参演了中、日两国合资拍摄的战争片《梦墙》；此外，邓紫衣还为惊悚片《午夜微博》和都市情感剧《身边的幸福》演唱主题曲。2013年，邓紫衣接拍动物灾难惊悚影片《蝙蝠别墅》，为该影片拍海报和录制主题曲《蝙蝠》MV ；年底由邓紫衣主演的悬疑犯罪电影《猎仇者》上映，该片讲述了一段复仇、猎杀与救赎的黑暗故事 ，在剧中邓紫衣出演“花店女”何莉 ；同年在军事动作片《战狼》中饰演一位女参谋 。2014年邓紫衣与黄又南、叶山豪、王妍苏合作主演爱情片《初恋时光》 。2016年，邓紫衣与韩庚搭档主演了情感片《寻找罗麦》，该片是中国内地第一部过审并公映的同志情感电影 。