2005年大三时吕聿来出演电影处女作《孔雀》，在片中饰演个外表忧郁、内心丰富的柔弱的小弟，并提名华语传媒电影大奖最佳男配角，并随主创一同参加第55届柏林国际电影节 。2006年9月6日与李保田，杨亚宁联袂主演的电影《马背上的法庭》上映，吕聿来也凭借此片提名第7届华语电影传媒大奖最佳男配角 。2007年出演电影频道出品数字电影《掌声响亮》，并担任该片的编剧。领衔主演蔡尚君导演的电影《红色康拜因》。2008年主演喜剧电影《时尚先生》饰电脑高手符迦宁 。5月21日领衔主演根据阿美的小说《李爱和海丽的故事》改编的电影《牛郎织女》上映，影片入围第61届戛纳电影节“导演双周”单元 。10月28日领衔主演的中国、法国、荷兰共同拍摄电影《海上梦境》上映。 2009年7月23日主演的讲述男同性恋题材电影《无声风铃》上映，吕聿来凭此获第四届华语论坛新锐男演员奖，并在马德里电影节中获得“最佳男演员奖” 。同年主演悬疑喜剧《非常秀》。2010年凭借主演的电影《无蝉的夏天》获得第17届北京大学生电影节最佳电视电影男演员奖 。11月11日主演的文艺片《东风破》上映，并参加了金马国际电影展 。2011年与黄璐主演电影《这里，那里》。同年领衔主演取材渑池真人真事的电影《留驻桃花塬》 。2012年11月29日出演陆川执导的历史题材电影《王的盛宴》上映 。2013年4月受邀出席第十届法国电影展映开幕酒会 。9月1日主演的电影《水印街》在威尼斯电影节“国际影评人周”单元首映 。11月8日主演张元执导的爱情电影《有种》上映，影片入围多伦多电影节“先锋电影”展映单元 。同年与张馨予领衔主演反商业犯罪电影《银战》 。同年吕聿来导演处女作、研究生毕业作品《东东》被选入第18届釜山国际电影节World Premiere 单元和Wide Angle短片竞赛单元 。2014年参演卢庚戌执导的青春电影《怒放之青春再见》 。6月24日领衔主演的爱情轻喜剧电影《简装男神》在在浙江宁波开拍，吕聿来在片中饰演老实巴交的都市小白领唐小尼 。12月31日出演的悬疑电影《谁是卧底之王牌》上映。同年在纪念南京大屠杀的电视剧《四十九日·祭》中饰演身处抗日局势的动荡年代教堂内的落魄厨师 。2015年与贡米联合主演以河北保定学院西部支教群体先进事迹创作改编的励志电影《大漠青春》，在片中饰保定学院毕业生田英普 。2016年，出演悬疑惊悚的爱情电影《妖医》上映 。