1998年，陈建斌参演首个人部电影作品《网络时代的爱情》 。2000年，出演话剧《三姊妹等待戈多》、《一个无政府主义者的意外死亡》、《科诺克或医学的胜利》获得第4届中国话剧金狮奖。2001年，参演孟京辉的处女作电影《像鸡毛一样飞》。2002年进入国家话剧院 。2003年，主演现代情感剧《结婚十年》，与徐帆在剧中扮演一对在生活和时光的消磨中感情逐渐变淡、并开始出现问题的夫妻 ，夺得第24届电视飞天奖优秀男演员奖和第五届金鹰节最受喜爱男演员奖 。2005年，参演《中国式结婚》。2006年，与张国立合作《亲兄热弟》；2月，陈建斌与蒋勤勤领衔主演胡玫指导的电视剧《乔家大院》饰演乔致庸，凭借《乔家大院》获得第23届中国电视金鹰奖观众喜爱的电视剧男演员奖 。2007年，参演高希希导演的军旅题材电视剧《光荣岁月》。2008年，荣获中国电视剧辉煌三十年“最具影响力的十佳演员”奖 。2010年，在高希希导演的《三国》中扮演枭雄曹操 。2011年，与孙俪、蔡少芬等合作主演清宫电视剧《后宫甄嬛传》，饰演雍正一角 。2012年，与陶虹、吴秀波等合作出演蔡尚君执导的电影《人山人海》，饰演老铁，获得第4届英国万像国际华语电影节最受观众欢迎男演员奖 。同年凭借《后宫甄嬛传》获得华鼎奖中国最佳电视剧男演员奖 。2014年，首次自编自导自演电影《一个勺子》，凭借该片获得第51届台湾电影金马奖最佳新导演奖、最佳男主角奖，以及第七届中国影协杯“十佳电影剧作”奖 、第20届华鼎奖最佳男主角奖 ，和第30届中国电影金鸡奖最佳导演处女作奖。凭借《军中乐园》获得第51届台湾电影金马奖最佳男配角奖，成为首位在同一届颁奖礼获得三项奖项的华人演员 。2015年，主演历史人物剧《赵匡胤》 。2016年9月7日，其领衔主演的都市情感话题剧《中国式关系》在北京卫视、东方卫视上星播出，他在剧中饰演精于人情世故又为人乐观的都市男人马国梁 ，该剧播出后取得不俗的口碑和收视率 ；同年10月，加盟湖南卫视的真人秀节目《一年级·毕业季》，担任旁听生的指导老师 。