1999年何苗凭借电影处女作《快乐老家》获得第5届中国电影华表奖最佳新人奖，成为继徐静蕾之后第二位得此殊荣的女演员，这一年何苗还不到18岁。拍完《快乐老家》，何苗应邀担任湖南卫视文体频道《娱乐急先锋》主持人，一年后何苗回到北京继续拍戏。2000年与范冰冰、刘红雨共同主演都市生活剧《中关村风云》。同年在陶慧敏、刘小峰主演的古装情感剧《西厢传奇》中饰演飞天 。2001年在李保田、姜武、闫妮主演的反映刑释人员回归社会的现实题材电视剧《永不回头》中饰演黄豆豆 。2002年出演古装电视剧《无盐女》 。2003年搭档郭晋安、曾宝仪主演古装喜剧《傻王闯天下》 。2004年与富大龙领衔主演电视剧《我是农民》饰演女主角韦之风 。同年在民国题材电视剧《反串》中饰演马兰儿 。2005年出演蒋波执导的《云南往事》，饰演善良、美丽、勇敢的傣家公主 。2006年在以女警察真实生活为题材的电视系列剧《非常女警》中饰演柳琼 。同年领衔主演情感伦理剧《重症病房》 。同年在青春偶像剧《我把初吻献给谁》中饰演方弈 。2007年与严宽领衔主演大型历史题材剧《大唐儒将开漳圣王》饰演种锦绣。同年在巴特尔执导的军旅电视剧《旗舰》中饰演梅杏儿 。2008年与杨幂、袁弘主演清装戏《上书房》 。同年在军旅剧《海天之恋》中饰演谢冰冰 。2009年参演反应中国农村改革开放三十年发展历程的电视剧《绝地逢生》 。同年出演情感剧《今生欠你一个拥抱》 。同年还出演了根据辽中县信访局原局长潘作良的真实事迹创作而成的电视剧《潘作良》 。