1984年，约翰尼·德普在尼古拉斯·凯奇的推荐下进入电影圈，在恐怖片《猛鬼街》中饰演角色，随后又在蒂姆·波顿执导的《剪刀手爱德华》中扮演主角 ，并凭借此片首次获得金球奖提名。1993年，约翰尼·德普以《邦尼和琼》一片再次获得金球奖提名。1994年，他与导演蒂姆·波顿二次合作了另类黑白片《艾德·伍德》，影片使他第三次获得金球奖最佳男主角奖提名 。 1997年，约翰尼·德普自编自导自演了《英雄少年历险记》一片。影片并没有公开上映，而只是参加了当年的戛纳电影节及东京国际电影界 。1999年，约翰尼·德普与导演蒂姆·波顿三度合作，饰演《断头谷》中的警探一角 。2000年，在《浓情巧克力》中，他扮演了一个弹奏吉他、高唱情歌的吉普赛浪子劳克斯，演艺风格有所转变 。随后他又主演了《夜幕降临前》、《来自地狱》、《墨西哥往事》等影片，塑造了性格各异的人物 。2003年，他在电影《加勒比海盗：黑珍珠号的诅咒》中以另类的表演风格获得了第76届奥斯卡金像奖最佳男主角的提名 。之后他又出演了这部电影的续集，德普那奇异的扮相和演技受到影迷的追捧。在《加勒比海盗》两部电影的拍摄间隙，德普还抽空拍摄了不少影片，包括《浪荡子》《寻找梦幻岛》和《秘窗》等。影片《寻找梦幻岛》还为他带来第77届奥斯卡最佳男主角奖的提名 。2005年，他和老友蒂姆·波顿合作，除在动画片《僵尸新娘》中献声外 ，还主演了《查理和巧克力工厂》，扮演的是一个怪异的巧克力工厂的主人。《查理和巧克力工厂》改编自罗尔德-达尔的同名小说 ，影片虽然是一部童话故事，但其内容却有些黑暗 。 2006年，他主演的《加勒比海盗：聚魂棺》上映，影片全球票房突破十亿美元。2007年，他主演由蒂姆·波顿执导的改编自当年一部得到百老汇托尼奖的同名音乐剧《理发师陶德》，获得第65届美国电影金球奖最佳男主角。同年，他和克里斯蒂安·贝尔联袂出演迈克尔·曼执导的黑帮警匪片《公众之敌》 。影片根据真实事件改编，约翰尼·德普饰演了20世纪30年代臭名昭著、抢遍了美国中西部银行的超级银行大盗约翰·迪林格 。同年，他主演的 《加勒比海盗：世界的尽头》上映。2009年巴哈马国际电影节，约翰尼·德普被授予年度事业成就奖 。2010年，约翰尼·德普与导演蒂姆伯顿合作3D真人动画《爱丽丝梦游仙境》 ，影片全球票房10.24亿美元 。此外，他与安吉丽娜·朱莉联袂主演的浪漫惊悚片《致命伴侣》 。2011年，约翰尼·德普与曾执导《加勒比海盗》系列前三部曲的戈尔·维宾斯基合作，为动画片《兰戈》献声 。由他配音的主角兰戈是一只具有领袖魅力的王室宠物，踏上冒险生涯，最终发现自我。影片获得第84届奥斯卡最佳动画长片奖 。 同年，德普主演的《加勒比海盗：惊涛怪浪》全球票房超过10亿美元 ，也使他成为好莱坞最吸金男演员之一。由他主演的四部《加勒比海盗》电影，票房总收入37.27亿美元。同年11月，他主演的《莱姆酒日记》在巴黎举行首映。2012年5月，德普与老搭档蒂姆伯顿合作的第八部影片《黑影》上映，他在影片中出演一名吸血鬼 。《黑影》改编自ABC电视台二十世纪六十年代年播放的一档电视剧，讲述了吸血鬼Barnabas Collins与其他非人类生物穿越时空的冒险经历。 2013年7月，德普与导演戈尔·维宾斯基和制片人杰瑞·布鲁克海默的合作西部片《独行侠》上映。本片取材自30年代的广播剧，以印第安人Tonto的视角讲述了约翰·里德（艾米·汉莫饰）如何成为独行侠的故事 。同年，他出演了科幻惊悚片《超验骇客》，约翰尼·德普饰演的科学家将因为“超验骇客”技术成为“智能永生人” 。《超验骇客》北美上映首日（周五）只排名票房榜第四，约翰尼·德普再一次遭遇超大型的票房滑铁卢 。 2015年1月23日，德普领衔的喜剧动作片《贵族大盗》于北美上映，电影由狮门影业发行，主演包括格温妮斯·帕特洛和伊万·麦克格雷格 。6月1日，德普与女儿莉莉·罗斯主演的《瑜伽妹斗罗》在北美上映 。11月，为动画电影《夏洛克·吉诺密欧》中的神探夏洛克·吉诺密欧配音 。2015年，约翰尼·德普收入3000万美元，居福布斯全球演员富豪榜排名第12位 。2016年，约翰尼·德普以4，800万美元（约3.7亿港元）排《福布斯》全球十大最高收入男星第五。 确认出演新版《东方快车谋杀案》电影 。10月宣布出演《神奇动物在哪里2》 。