詹姆斯在80年代开始活跃在影视界，1981年，詹姆斯·斯派德在处女作《无尽的爱》中饰演布鲁克雪德丝的哥哥。1989年，他在众多演员拒演之下出饰《性、谎言和录像带》里极富争议的男主角，并赢得戛纳国际电影节最佳男主角奖。继《律师本色》后，他继续在2004年至2008年于《波士顿法律》中饰演男主角阿兰·肖。凭借对这个角色的演绎，在2004年、2005年、2007年三年获得艾美奖剧情类剧集最佳男主角奖 。2011年，他加盟NBC喜剧《办公室》，成为第8季的常驻演员，饰演分公司经理Robert California 。2013年，他出演的NBC剧集《黑名单》开播 ，扮演代号“红爷”（Red）的神秘重犯 。2012年11月16日，他参与的史蒂文·斯皮尔伯格执导的传记片《林肯》公映 。2013年8月，詹姆斯·斯派德确定饰演《复仇者联盟2：奥创纪元》中的反派奥创 。2014年7月，他亮相圣迭戈动漫展，为《复仇者联盟2：奥创纪元》做宣传 。