2000年，小栗旬参演爱情剧《夏之雪》，饰演一名有听力障碍的高中学生；2011年，参演爱情剧《爱在记忆深处》。2002年，参演改编自同名漫画的校园剧《极道鲜师》，饰演“内山春彦”一角；2003年，与长泽雅美合作主演校园片《机器人竞赛》。2005年，小栗旬与井上真央、松本润、松田翔太等演员主演校园剧《花样男子》，饰演F4成员之一的“花泽类”一角 ；2006年，主演《名侦探柯南》第一部真人版电视剧《致工藤新一的挑战书离别前的序章》，饰演“工藤新一”一角 。2007年，7月小栗旬与堀北真希主演校园剧《花样少年少女》，饰演“佐野泉”一角 。该剧改编自日本漫画《偷偷爱着你》，不仅以平均收视率17.33%成为当季收视冠军 ，最高收视率更是达到21% 。10月主演由三池崇史执导的校园片《热血高校》，该影片取得25亿日元票房成绩 。11月连续2周担任纪录片节目《情热大陆》的解说广播员。12月在《名侦探柯南》第二部真人版电视剧《工藤新一的复活》中再次出演“工藤新一”一角。2008年，4月在喜剧《贫乏男子》中饰演一名贫穷大学生；2009年，1月参演改编自火坂雅志同名小说的大河剧《天地人》，饰演主角“直江兼续”的好友“石田三成” 。4月主演校园片《热血高校2》，再次出演“泷谷源治”一角 。10月在与水岛宏合作拍摄的动作剧《东京DOGS》中饰演一名刑警，该剧开播收视率即达到18.7% 。2010年，7月参演动作片《跳跃大搜查线3：开释罪犯》，该影片累计突破73亿日元票房 。同年执导首部喜剧片《终有一天》 。10月小栗旬时隔三年再次与井上真央合作，主演改编自同名漫画的爱情剧《兽医杜立德》 。2011年，5月小栗旬与长泽正美主演由片山修执导的剧情片《岳》。该影片主要描述登山救助队故事，累计票房达到20亿日元 。7月参演喜剧《荒川爆笑团》，在其中扮演河童村长一角 。2012年，2月与役所广司主演励志片《啄木鸟和雨》，该影片入围了第24届东京国际电影节竞赛单元 。7月和石原里美搭档主演爱情剧《富贵男与贫穷女》 ；9月1日，出演由织田裕二主演的电视剧《跳跃大搜查线2012特别篇》播出。 2013年，参演剧情剧《woman》和剧情片《少年H》 。2014年，1月小栗旬在改编自漫画的动画片《船长哈洛克》中为主人公哈洛克配音 。4月主演悬疑剧《Border》 。8月主演由北村龙平执导的犯罪片《鲁邦三世》，该影片自上映起10天内票房便突破11亿日元 。10月主演历史剧《信长协奏曲》，饰演一名意外穿越至战国时代的高中生 。2015年，1月小栗旬搭档生田斗真、上野树里主演刑警剧《无间双龙》，饰演一名黑帮头目 。10月参演医疗剧《产科医鸿鸟》 。同时参演喜剧片《银河街道》 。2016年1月15日，参演情感剧《东京伤情故事》，饰演一名荞麦面屋的店主荒木 ；1月23日，主演《信长协奏曲》的电影版，饰演三郎织田信长 。4月29日，参演科幻片《火星异种》，饰演本多晃 。11月12日，主演由漫画改编的悬疑片《恶魔蛙男》，饰演刑警泽村久治 。11月18日，主演的电视剧《代价》在网络上播出 。2017年，主演降旗康男执导的悬疑片《追忆》，饰演田所启太 。主演漫改真人版电影《银魂》 。加盟电影《想吃掉你的胰脏》 。