2003年，1月权相佑与金荷娜主演喜剧片《我的野蛮女老师》，该片上映5天观众 就冲破100万人次，总共创下500多万观众观看的票房 。凭借该片获得第40届韩国电影大钟奖和第39届百想艺术大赏最佳新人男演员奖 。12月与崔智友、金泰希等演员主演爱情剧《天国的阶梯》，饰演忧郁青年“车诚俊”一角 。该剧最高收视率达42.4%（大韩民国全国AGB收视率），为2003年度韩国电视剧收视冠军 。2004年，权相佑和韩佳人、李廷镇主演校园电影《马粥街残酷史》，并且凭借该片获得第第23届韩国青龙电影奖以及第40届韩国百想艺术大赏男子人气奖 ；2005年，1月搭档金喜善、延正勋联袂主演爱情剧《悲伤恋歌》，饰演富有音乐天赋的“徐俊英”一角 。6月与韩彩英、金喜善、李孝利一起被授予国税厅宣传大使。同年被韩国三星电子以8亿韩元收入麾下，为旗下的Anycall手机担任形象代言人 。2006年，再次搭档金荷娜主演喜剧片《青春漫画》，饰演热血青年“志焕”一角 。该片第一天就创下了13万观众的成绩，不到一周动员82万观众来观看 ；2007年，主演爱情剧《坏爱情》，并且演唱了电视剧插曲《忘记》，这是权相佑第一次为主演的电视剧演唱插曲 。2008年，携手宋承宪、金仁权主演动作片《宿命》，凭借狠毒的混混“哲中”一角再次获得第44届韩国百想艺术大赏男子人气奖 ；2009年，3月与李宝英主演文艺片《比悲伤更悲伤的故事》 ；2010年，与车仁表主演爱情剧《大物》，饰演热血检察官“何悼也”一角 。年末获得SBS演技大赏最佳演技奖和十大明星奖 。2012年，权相佑进军中国内地市场，接拍了二部华语片《影子爱人》和《十二生肖》。在《影子爱人》中与张柏芝搭档并挑战“三角恋”。在《十二生肖》中扮演热血打手“SIMON”一角，该片总共累计票房突破7亿 。2013年，1月与秀爱主演情感剧《野王》，饰演纯情男“河流”一角 。该剧最高收视达25.8%（大韩民国全国TNS收视率） 。10月携手朱智勋、郑丽媛拍摄医疗剧《医学团队》，饰演极具天赋的外科医生“朴泰信”一角 ；2014年，7月权相佑时隔11年后与崔智友再度携手拍摄爱情剧《诱惑》，饰演“车锡勋”一角 。2015年，9月搭档张雨绮、霍建华参演喜剧片《情敌蜜月》 。同时主演由金郑勋执导的喜剧片《侦探》，该片讲述了一个书店老板偶然卷入杀人事件的故事 。同年确定出演中国爱情剧《亲爱的！好久不见》，饰演“赵成俊”一角 ；2016年，确认主演情感剧《爱归来》 。