1995年10月22日，樱井翔加入杰尼斯事务所 ，同年结成组合Johnny'sSr。1996年，结成それ行けトリオ、1997年结成翼翔组、1998年结成Zeus。1999年，樱井翔从组合Johnny'sSr毕业，9月15日，以“岚”组合成员身份出道。1999年11月3日，以《A·RA·SHI》一曲正式CD出道 。2000年11月，樱井翔与组合“岚”其余4名成员加上经纪人结成A-FRIENDS。2001年，出演电视剧《离天国最近的男人2》，获得日刊体育日剧大奖新人奖 。2002年1月11日，参与杰尼斯事务所的成人礼，与泷泽秀明、今井翼一同参拜明治神宫。立会人为坂本昌行（V6）。10月5日，开始个人电台节目“SHO BEAT”，是杰尼斯事务所旗下首位成为新闻主播的艺人。2003年，首次以主演身份加盟电视剧《热血小教师》，饰演幼稚园老师 ；自第11张单曲《比言语更重要的东西》以后，组合Rap部分的歌词全由樱井一手包办，创作包含有《笔尖的方向》、《ALL or NOTHING》、《Re（mark）able》等歌曲。2004年3月23日，从日本大学庆应义塾大学经济学部毕业，成为首个大学毕业的杰尼斯偶像成员。12月4日，首次出演舞台剧“WEST SIDE STORY”。 2006年1月14日，举办首个个人演唱会。7月22日，首次主演电影《蜂蜜与四叶草》，饰演憨厚单纯的男主角 。10月2日，开始担任日本电视台《NEWS ZERO》月曜日主播 。2007年，出演电视剧《贫穷贵公子》 。2008年8月8日，前往北京担任日本电视台奥运特番主播 。2009年3月7日，电影《小双侠》上映 。3月，被邀前往纽约Comic Con担任Yatterman全球首映嘉宾。4月，出演电视剧《益智游戏2》。12月16日，被Gentlemen's Quarterly（GQ） 杂志选为《GQ 2009 Man of the Year》。2010年1月，出演电视剧《最后的约束》。同年7月，前往莫斯科访问前苏联总理戈尔巴乔夫，讨论世界贫穷及核子武器问题，获得戈尔巴乔夫赞赏。2011年主演电视剧《推理要在晚餐后》，诠释出冷静、不苟言笑，却又时常口出恶言的贴身管家，帮助饰演任职刑警工作的千金小姐北川景子破案，凭借该角色荣获第21届TV LIFE电视剧大赏最佳男主角奖 。8月27日，参演的电影《神的诊疗簿》上映，饰演认真又感性的医生 。2013年4月11日，樱井翔首个个人综艺节目《今、この颜がすごい!》搭档日本搞笑艺人有吉弘行共同主持 。8月3日，樱井翔主演的电影《推理要在晚餐后》上映，SP后又出续作。同年，主演电视剧《家族游戏》，该剧在第77届日剧学院赏揽货六项大奖，樱井翔凭借在剧中饰演怪异的家庭教师这一角色夺得该颁奖礼最佳男主角奖 ，并同时获得第17届日刊体育日剧大奖和2013年第23届TV LIFE 年度电视剧大奖最佳男主角奖 。2014年3月21日，与宫崎葵再次合作，出演电影《神的诊疗簿2》，在片中继续饰演认真又正直的消化内科医师 。4月17日开始担任综艺节目《樱井有吉的危险夜会》的主持人。2015年1月3日，樱井翔主演的富士电视台日剧SP《大使阁下的料理人》，剧中饰演日本大使公邸的料理人大沢公 。2016年5月15日公布，确认樱井翔将再次担任里约夏季奥运会特番主播。2016年7月2日，连续第四年担任日本电视台音乐特别节目“THE MUSIC DAY-夏のはじまり”的综合主持人。 7月10日担任“ZERO × 选举2016”参议院选举报道主播 。