1998年大学毕业后，坂口宪二回到日本，因相貌端正而被选入行。1999年，在《MEN'S CLUB》杂志初次以模特儿身份亮相。同年10月，首次出演电视剧《真情姐妹花》。2000年4月出演长濑智也、加藤爱、洼冢洋介和山下智久共同主演的《池袋西口公园》 ，7月出演由中岛悟执导的爱情电视剧《20岁的结婚》，10月，参与《世界逗留记》瓦努阿图旅游特辑拍摄，因以几乎全裸的姿态出现，给观众留下强烈的印象。2001年，和高桥克典、仲间由纪惠、渡边满里奈、柴崎幸共同主演电视剧《双面情人》，7月出演由深田恭子、天海佑希等共同主演的《格斗少女》 。2002年，出演由深津绘里主演的电视剧《爱的力量》；2月参演电视剧《天体观测》，这是坂口宪二和伊藤英明合作的第一部电视剧 。2003年1月和松隆子一起主演电视剧《永远在一起》 ；拍摄JAL「JAL STAGE」「JAL冲縄2003」广告。2004年1月出演和木村拓哉主演《冰上恋人》，7月出演电影《机关车老师》（或译为《火车头老师》）饰演一位哑巴的临时教师 ；10月电视剧《母亲与情人》，后因此剧提名第43届日剧学院奖最佳男主角。2005年，出演《世界奇妙物语2005年秋季特别篇》饰演山田优 。2006年4月，因饰演电视剧《医龙》中朝田龙太郎一角而风靡亚洲 ，之后在2007年、2010年以及2014年，在《医龙》系列中出演朝田龙太郎。2007年春天，因受到同性恋粉丝骚扰，坂口宪二将自家的影迷会解散。 2009年，出演电视剧《离岛晴空》中白濑辽一角 。2010年1月和北村有起哉、须藤理彩主演《你们没有明天》，8月出演电视剧《毛骨悚然撞鬼经 2010夏季特别篇》，饰演一位摄影师 。2011年，和大森南朋杏、野波麻帆共同出演《世界奇妙物语 2011春季特别篇》；2012年7月，和中井贵一、向井理出演《梦の扉+》元旦特别节目之《致20年后的你》 ；8月，首次出演舞台剧《13人の刺客》，剧中扮演石藩侧用人鬼头半兵卫。 2013年4月与伊藤英明出演《Doubles~刑警二人组》 ，8月，和山下智久、冈田将生 、香里奈共同出演《毛骨悚然撞鬼经2013夏季特别篇》。 2014年3月登上《Gainer》杂志封面，4月和小泉今日子、中井贵一、内田有纪和饭岛直子池共同出演电视剧《続・最後から二番目の恋》。因为喜欢旅游和冲浪，坂口宪二多次为电视台拍摄相关的系列纪录片。2004年，参与拍摄《坂口宪二 この夏は忘れない ~俺的地球放浪~》系列纪录片 ；2009年，坂口宪二拍摄了《海から见た、ニッポン　坂口宪二の日本列岛サーフィン纪行》系列，包括秋冬篇，春夏篇和最终章3部分 。2010年，拍摄了《日本サーフィン伝说 日本のサーフィン史を辿る》2011至2012年，拍摄了《坂口宪二私旅行 アジア万感 》系列。