1988年，韩石圭参与拍摄16毫米短片电影《寻找彩虹》进行了第一次戏剧尝试。 1989年，韩石圭从东国大学戏剧电影科毕业，1990年成为KBS第22期招聘配音演员。 1991年，韩石圭成为MBC第20期招聘演员，同年拍摄了真正意义上的处女作《我们的天国》，正式进入演艺界。 1994年，因在电视剧《汉城之月》中饰演游手好闲的二流子而获得好评。 1995年，与金惠秀主演了李光勋执导的爱情喜剧《风流医生》，韩石圭因此获得第16届韩国青龙电影奖最佳男演员提名，并于1996年获得第32届韩国百想艺术大赏电影类奖项最佳新人男演员奖。 1996年，搭档沈惠珍，主演了姜帝圭的导演处女作《银杏树床》，影片成为当年韩国票房冠军。韩石圭也由此获得第17届韩国青龙电影奖最佳男演员提名。 1997年，韩石圭再次搭档沈惠珍，主演了李沧东导演的“绿色”系列首部曲《绿鱼》，饰演成为古惑仔的退伍军人“莫东”，因此获得第18届韩国青龙电影奖、第33届韩国百想艺术大赏电影类奖项及第35届韩国电影大钟奖最佳男演员奖。 1998年，与沈银河主演了爱情电影《八月照相馆》，饰演温和细心的男主角正元，影片上映后获得好评，由此获得第19届韩国青龙电影奖最佳男演员提名。 1999年，与崔岷植、宋康昊、金允珍主演了姜帝圭执导的谍战动作片《生死谍变》，饰演韩国高级特工柳忠源。该片最终观影人数达660万观影人次。韩石圭获第20届韩国青龙电影奖最佳男演员提名。 2003年，韩石圭继1999年《爱的肢解》后再度触电，搭档高小英，主演了谍战动作片《双重间谍》，更在片中首次全裸演出。 2004年，与李银珠主演了边赫执导的惊悚爱情电影《红字》，演绎一个“自私的坏男人”。该片是韩石圭的第10部作品，在第9届釜山国际电影节上作为闭幕片进行了首映，获得好评。 2006年，搭档李凡秀、金敏贞，主演了金大宇执导的情色电影《淫乱书生》，饰演迷恋创作淫乱书籍的贵族尹书。影片首映当日就有16万观众观看，票房排行夺得第一，上映一周有88万300名观众入场观看。 2008年，为成功转型，韩石圭主演了由安权泰与郭景泽共同执导的惊险动作片《以牙还牙》，饰演机智正义、无案不破，但脾气火爆的刑警白胜灿。 2010年，韩石圭与金惠秀继1995年的电影《风流医生》后，时隔15年再度携手，主演了孙在坤执导的悬疑喜剧《二楼的恶人》，饰演神秘的小说家。 2011年，时隔16年，韩石圭再度出演电视剧，主演了SBS电视台推出的历史剧《树大根深》，饰演朝鲜王朝出色的国王世宗大王，展现不同以往众人熟知的圣君形象，因此获得2011SBS演艺大赏最高大赏，并获得第48届韩国百想艺术大赏电视类奖项最佳男演员提名。 2013年，与河正宇、柳承范、全智贤主演了柳承莞执导的谍战动作片《柏林》，饰演韩国情报特工郑镇秀。 2014年9月，搭档李帝勋，领衔主演的SBS电视台历史剧《秘密之门》首播，韩石圭在剧中饰演朝鲜英祖； 12月24日，韩石圭与高洙、朴信惠、柳演锡主演的古装电影《尚衣院》上映，饰演嫉贤妒能的王室服饰名匠曹石锡。 2016年，搭档金来沅主演犯罪片《监狱》，饰演以帮人解决监狱之外的麻烦事而成为“监狱之王”的郑益浩。