2006年，这一年，她陆续在一些电视剧、电视 片中登场，比如《时效警察》《孩子们》等。而九月上映的电影《纪子的餐桌》令她一举名声大噪，吉高在片中饰演主人公的妹妹，她凭借电影处女作中的出色表现摘得了第28届横滨电影节最佳新人奖 。2007年11月10日，与小田切让、三浦友和等主演的电影《转转》在日本上映，饰演芙文。2008年，她主演了电影《夕阳下的少女》、主演了电视剧《和绀野一起玩吧》，并在电视剧《明天的喜多善男》和《太阳与海的教室》中担任重要角色。而年中公映的《蛇舌》大获成功，而吉高也由此拿到了学院奖和蓝丝带奖的优秀新人头衔 。2009年1月16日，参与拍摄的电视剧《爱情洗牌》在日本首播，饰演企图自杀的美大学生 。4月14日，与阿部宽、大桥望美、远藤雄弥等主演的电视剧《白色之春》在日本上映，饰演西田栞。5月23日，与加濑亮、冈田将生、小日向文世等主演电影《重力小丑》在日本上映，饰演夏子 。10月10日，参与拍摄的电影《赌博默示录》在日本上映。10月19日，与小栗旬、水岛宏、胜地凉等主演的电视剧《东京DOGS》在日本首播，饰演松永由岐。2010年1月23日，与佐藤江梨子、柳乐优弥、要润等主演的电影《一切化作海》在日本上映，饰演椚静子 。7月10日，与林遣都、胜地凉、水泽绘玲奈等主演的电视剧《美丘》在日本首播。2011年1月24日，参与拍摄的电影《庸才》在日本上映 。1月29日，与二宫和也、松山健一、本乡奏多等主演的电影《杀戮都市（上）》在日本上映，饰演小岛多惠 。4月1日，与加濑亮、浜野谦太、榎木孝明等主演的电影《婚前特急》在日本上映 。4月23日，主演的电影《杀戮都市（下）》在日本上映 。10月17日，与香里奈、大岛优子、荻原圣人等主演的电视剧《我无法恋爱的理由》在日本首播 。10月22日，主演的剧情短片《山茶花》在日本上映 。11月5日，与藤原龙也、伊势谷友介、香川照之等主 演的电影《赌博默示录2》在日本上映 。2012年1月14日，与滨田岳、米基·卡齐斯、川岛润哉等主演的电影《机器人大爷》在日本上映，饰演酷爱机器人的女生叶子 。3月17日，生田斗真、高冈苍佑、本仮屋唯佳等主演的电影《我们的存在（上）》在日本上映，饰演高桥七美 。4月2日，主演的电影《我们的存在（下）》在日本上映 。9月9日，主演的电视剧《吸血鬼检察官2》在韩国首播 。2013年2月23日，与高良健吾、池松壮亮、伊藤步等主演的电影《横道世之介》在日本上映，饰演与谢野祥子 。4月15日参演的电视剧《神探伽利略2》开播，饰演女警官岸谷美砂。6月22日，参与拍摄的电影《神探伽利略XX～内海薰最后的案件 愚弄》在日本上映。2014年，吉高由里子主演了NHK电视台晨间剧的第90部作品《花子与安妮》，在剧中饰演了顽强乐观积极向上的女主角村冈花子 ，并凭借此剧获得了第82届日剧学院赏最佳女主角 。2015年10月，吉高由里子搭档北村一辉主演舞台剧《大逆走》，并以首次出演舞台作为回归女演员活动的开端 。2016年，9月确定将主演来年1月在NTV水十档期播出的新剧《东京白日梦女》 。