1931年，克拉克·盖博与米高梅签订了为期一年的合同；同年他拍摄了首部电影《彩色的沙漠》，饰演一个牛仔，正式开始了他的电影生涯 。1932年，出演电影《红尘》；同年他当选为“好莱坞十大最卖座的电影演员”之一 。1934年2月22日，克拉克·盖博主演的喜剧片《一夜风流》在美国公映 ；同年他凭借该片获得第7届奥斯卡奖最佳男主角奖，这也是奥斯卡第一次将这一奖项授予 喜剧片演员 。1935年，克拉克·盖博在耗资两百万美元拍摄的影片《叛舰喋血记》中扮演指挥士兵哗变的英国海军军官。该片获得了第8届奥斯卡奖最佳影片奖，克拉克·盖博也凭借该片获得第8届奥斯卡奖最佳男主角提名 。1936年，与卡洛尔·隆巴合作拍摄影片《丈夫的秘密》。1937年，克拉克·盖博在当年举行的电影皇帝和皇后的评选活动中当选为好莱坞的电影皇帝 。1938年，与斯潘塞．特蕾西、莱昂内尔、巴里摩尔合作出演电影《试验飞行员》。1939年，克拉克·盖博与费雯丽合作出演电影《乱世佳人》，饰演骄傲洒、至情至性的白瑞德 ，获得第十二届奥斯卡金像奖最佳男主角提名 。1940年，参演Frank Borzage执导的爱情冒险片《奇异的货物》，片中克拉克·盖博饰演的韦尼是一位被关押在监狱里的刑事罪犯 。1942年8月12日，41岁的克拉克·盖博加入了美国空军，当了一名军人。1944年7月，他以少校军官的身份从空军退伍，重返好莱坞 。 1945年，与葛丽亚·嘉逊、琼·布朗德尔联袂主演维克多·弗莱明执导的电影《怒海情波》 。1947年参演电影《The Hucksters》 。1949年，主演电影《烟消去散》。1951年，出演由威廉·A·韦尔曼导演的冒险片《蛮山血战》 。1953年，在《红色的尘土》的重拍版中他又一次扮演了原片中的角色 。1954年，与拉娜·特纳共同主演电影《谍调风云》。1956年，参演电影《The King and Four Queens》。1957年，出演由拉乌尔·沃尔什执导的电影《金汉艳奴》 。1958年，主演电影《太平洋潜艇战》，饰演一个热衷驾驶的技术高超的潜水官员。1960年，在拍摄《不合时宜的人》一片时，他坚持不用替身。影片还未公映，克拉克·盖博就因心脏病突发而去世。