1980年，西恩·潘搬到纽约，在影片《勇者无敌》中出演了他的第一个电影角 色 。1982年，参演影片《油脂妹》。1983年，参演影片《坏男孩》。1984年，与伊丽莎白·麦戈文、尼古拉斯·凯奇主演爱情喜剧片《爱的召集令》 。1985年，在约翰·施莱辛格的根据实事改编的惊悚片《苏联间谍》中饰演了一个将国家机密卖给苏联间谍的瘾君子 。1991年，执导处女作《In dian Runner》。1993年，西恩·潘在艾尔·帕西诺主演的《情枭的黎明》中出演一个配角 。1995年，西恩·潘在蒂姆·罗宾斯的监狱片《死囚漫步》中饰演了强奸杀人犯马修·庞瑟莱特，获得了第46届柏林电影节最佳男演员奖。同年，自编自制自导第二部电影《72小时生死线》 。1997年1月，在低成本电影《雨果池》中扮演了一个小角色。5月，主演爱情片《她是如此可爱》，获得戛纳电影节最佳男演员奖。9月，在大卫·芬奇的动作惊悚片《心理游戏》中饰演了迈克尔·道格拉斯的弟弟康拉德。10月，在奥利弗·斯通的惊悚犯罪片《U形转弯》中饰演男主角 。1998年，出演剧情片《浮世男女》，获得威尼斯最佳男演员奖 。同年，出演了由泰伦斯·马利克执导的战争片《细细的红线》和电影版的《喧嚣》。1999年，西恩·潘在伍迪·艾伦的音乐喜剧片《甜蜜与卑微》中饰演薄情吉它手，获得第72届奥斯卡金像奖提名 。2001年，与达科塔·范宁主演了由杰茜·尼尔森执导的剧情片《我是山姆》，饰演弱智父亲山姆，影片获得2002年青年艺术家奖和2002年奥斯卡提名。2003年，主演犯罪片《21克》，饰演患病大学教授，获得第60届威尼斯电影节最佳男演员奖 。2004年，与蒂姆·罗宾斯、凯文·贝肯主演由克林特·伊斯特伍德执导的神秘惊悚片《神秘之河》，获得第76届奥斯卡最佳男主角奖。2005年，西恩·潘与妮可·基德曼联手主演了由西德尼·波拉克执导的动作犯罪片《双面翻译》 。2006年，西恩·潘与安东尼·霍普金斯、裘德·洛主演传奇片《国王班底》，饰演Willie Stark，该片改编自罗伯特·佩恩·沃伦于1946年拿到普利策奖的同名小说，讲述了一名理想主义者在路易斯安那州的政治领域崛起的创业故事 。2007年，推出第四部导演作品《荒野生存》，该片改编自作家乔恩·科莱考尔的散文集，灵感来自于克里斯托弗-迈克坎德雷斯的真实经历，故事讲述了一个理想主义和超验主义者克里斯多夫·强森·麦坎得勒斯的流浪传奇 。2009年，西恩·潘与埃米尔·赫斯基、詹姆斯·弗兰科、迭戈·鲁纳主演了由格斯·范·桑特执导的人物传记片《米尔克》，饰演“同志”议员，西恩·潘为了更加符合哈维·米克偏瘦的体型，瘦身近22公斤，后第二次获得第81届奥斯卡最佳男主角奖，该片改编自真人实事，讲述美国首位旧金山民选同志市议员哈维·米克争取平权却遇刺的故事 。2010年，与娜奥米·沃茨主演联袂出演根据纪实文学改编的动作惊悚片《公平游戏》，故事原型来自威尔森“特工门”事件 。2014年，西恩·潘与本·斯蒂勒、克里斯汀·韦格主演了由本·斯蒂勒执导的奇幻剧情片《白日梦想家》，饰演狂野的摄影师尚恩 。