1983年，17岁的库萨克出演了他的第一部电影《高材生》 。1985年，库萨克在喜剧电影《犯贱情人》中饰演一个性焦虑的大学新生，首次挑战较有深度的角色 。1988年，库萨克成立The New Criminals制片公司，开始自己尝试编剧、制片人等工作 。1989年，库萨克出演喜剧电影《情到深处》 。1990年，库萨克在斯蒂芬·弗雷斯执导的剧情电影《致命赌局》中饰演被安妮特·贝宁耍得团团转的男友。 1994年，库萨克出演了由伍迪·艾伦指导的影片《百老汇上空的子弹》 。1996年出演惊悚影片《立体谎言》。1997年，库萨克主演喜剧片《这个杀手将有难》，影片是The New Criminals的姊妹公司发行的处女作，库萨克在电影里同时担任演员、编剧、制作人三项工作 。同年，库萨克还与尼古拉斯·凯奇合作，出演动作影片《空中监狱》，他在片中饰演拉吉警探 。同年，他还出演了克林特·伊斯特伍德执导的文艺片《午夜善恶花园》 。1999年，库萨克以长发蓄须戴眼镜的造型，在剧情电影《傀儡人生》中扮演一个颓废的操纵傀儡的人 。2000年，库萨克担任编剧并主演的喜剧影片《失恋排行榜》上映，他凭借该片获得美国金球奖以及青少年选择奖的提名。2003年主演悬疑电影《致命ID》 。进入21世纪初期，库萨克平均每年只有不到2部影片的产量。直到2007年，约翰·库萨克接下了6部影片的拍摄。其中恐怖片《1408幻影凶间》让他获得了土星奖最佳男主角的提名，他在片中饰演一个恐怖小说家 。2009年，库萨克出演灾难片《2012》，他在片中饰演一个拯救家庭的父亲 。2010年，库萨克与巩俐、周润发、大卫·摩斯等明星合作出演动作电影《谍海风云》 。同年他还出演了科幻电影《热浴盆时光机》。2012年，库萨克主演惊悚片《乌鸦》，他在片中扮演侦探文学鼻祖爱伦·坡 。2013年，约翰·库萨克主演犯罪电影《冻结之地》，饰演臭名昭著的连环杀手罗伯特·汉森。他在片中有一段与尼古拉斯·凯奇的对手戏 。2015年，库萨克与功夫影星成龙合作主演动作电影《天将雄师》 。