1999年，他获得了在电视剧《怪胎与书呆》中出演主要角色的机会。这之后，他担任了TNT传记电影《詹姆斯·迪恩》的主演 。这部电影在2002年为他带来金球奖迷你剧和电视电影类最佳男主角奖杯 。不久之后，他在《夜海追凶》中扮演罗伯特·德罗尼深陷毒瘾的儿子。2002年，他作为彼得·帕克最好的朋友参演了《蜘蛛侠》，饰演哈利·奥斯本一角。其后弗兰科又继续出演了《蜘蛛侠2》和《蜘蛛侠3》 。之后，詹姆斯·弗兰科参演了罗伯特·奥特曼执导的《芭蕾人生》。继2005年在《大偷袭》中与本杰明·布拉特结伴走上二战战场后，他于2006年在《安纳波利斯》和《空战英豪》中再次参军。然后，他在《王者之心》回到中世纪与未来的英格兰王妃来一场不伦之恋。28岁时，弗兰科决定重回学校。他注册了加州大学洛衫矶分校的两门函授课程（文学和创意写作）。两年后，他获得英语学士学位。他写了一篇小说作为荣誉论文。当弗兰科结束了加州大学的学业，他搬到了纽约，注册了四所学校的课程：纽约大学的电影摄制、哥伦比亚大学的小说写作、布鲁克林学院的小说写作、沃伦威尔逊学院的短期诗歌课程 。从2006年就开始从事艺术创作的弗兰科，不仅亲自参与策划、创作和指导过“叛逆”等在艺术博物馆展出的展览，也创作过不少油画作品 。2008年，弗兰科出现在两部风格不同的影片中。一部是格斯·范·桑特导演的传记题材影片《米尔克》，弗兰科在片中扮演男主角西恩·潘的同性爱人。而在另一部贾德·阿帕图监制的《菠萝快车》这部R级喜剧中中，饰演一名大麻贩子 。2009年，弗兰科出演影片《嚎叫》，在其中扮演作家艾伦·金斯堡。2010年，詹姆斯·弗兰科凭借在电影《127小时》中的表演获得第83届奥斯卡最佳男主角提名 ，同时获邀与安妮·海瑟薇联袂主持83届奥斯卡颁奖典礼 。2013年4月7日，由弗兰科指导的多媒体表演艺术作品《鸟粪》在MoMA PS1开展 。同年主演的《魔境仙踪》上映。2014年3月，詹姆斯·弗兰科与杰森·斯坦森合作的惊悚动作片《家园防线》上映 。12月25日，与塞斯·罗根合作的电影《刺杀金正恩》正式在北美上映。 2014年，詹姆斯·弗兰科与好友塞斯·罗根合作的动作喜剧《采访》于圣诞节当天在部分影院放映 。