1988年，首次出演犯罪电影《死亡追踪》，该片由赵娜、吴京安、袁玉良主演。1989年，与原利、王劲松主演喜剧电影《赌命汉》，该片获广播电影电视部优秀影片奖。1990年，与吕丽萍、张宁、葛优联袂主演冯小宁执导科幻电影《大气层消失》饰演糙哥。1993年，联合杨树泉、蒋雯丽主演电视剧《神禾塬》，该剧获得第三届五个一工程奖 。 1995年，搭档吴桂苓、李法曾主演李前宽、肖桂云联合执导的历史题材战争影片《七七事变》，该片获得第2届中国电影华表奖优秀故事片奖 ，第19届大众电影百花奖最佳故事片奖 。同年与茹萍、何赛飞主演的抗战电影《敌后武工队》饰魏强 。1996年，吴京安在话剧《湘江·湘江》中，扮演男主角吴伯苍，获中国戏剧“梅花奖”。1997年，与温玉娟领衔主演高希希、白玉执导的军旅题材剧《笑傲苍穹》，获得第19届中国电视剧飞天奖中篇三等奖，第十一届全军电视剧“金星奖” 。1998年，搭档王虎城、刘冠军主演历史剧《红旗渠的故事》饰演孙二旺，该剧获第18届中国电视剧飞天奖一等奖 。2000年，与陈瑾、高发联合主演高希希执导的电影《公正的心》。与宋春丽、王茜华主演战争电影《走出硝烟的女神》 。2002年，搭档任程伟主演缉毒剧《同是天下英雄》。同年在洪剑涛、周小斌主演的军旅题材喜剧《炊事班的故事》中饰演营长 。2003年，主演战争剧《新四军》饰新四军军长叶挺 。主演古装历史剧《施琅大将军》 。2004年，与魏子、夏和平主演红色历史剧《红旗谱》，凭借饰演朱老忠一角获第23届中国电视金鹰奖观众喜爱的电视剧男演员 。2005年，参演张瑜主演的人物纪实电影《任长霞》饰副局长 。在闫妮、沙溢主演的古装喜剧《武林外传》中饰演吴守义 。 2006年，与张凯丽主演涉黑反腐剧《对手》饰贾小威 。与张超、陈曦主演古装剧《三滴血》饰演七品县令金信书 。与韩影、王力可主演主旋律电视剧《红灯记》 。2007年，联合寇世勋、杨幂主演古装历史剧《大秦直道》饰演大将军蒙恬 。与陶红、何政军主演年代剧《纯真岁月》 。2008年，与徐帆主演家庭情感剧《贫富人生》 。2009年，与周海媚、颜丹晨主演励志剧《大潮如歌》饰主人公张镇南 。与何政军、唐国强主演年代剧《人间风雨情》饰演民族资本家祝万成 。2010年，在李琳、阿斯茹主演的情感剧《妈妈的罗曼史》中饰演罗满石 。在吴越、佟大为主演的军旅情感剧《守候我们的幸福》中饰演陈海峰 。2011年，与贾乃亮主演侦查剧《便衣警官》 。参演高希希执导的战争剧《血战长空》 。与孙维民主演抗战剧《翻山越岭战西北》饰演王震。2012年，搭档韩青、王龙华主演家庭情感剧《都是兄弟》 。2013年，在李梦男、潘斌龙主演的黑色幽默电影《一路狂奔》中饰黄峰 。在刘猛执导，徐佳、刘晓洁、万茜主演的军旅题材剧《我是特种兵之火凤凰》中饰演军区副司令员 。2015年，7月大型军旅题材电视剧《大熔炉》在北京和青岛地方频道热播，吴京安在剧中饰演一位极富有时代感的郎副团长 。