1991年，莱斯利·曼恩在电影《Virgin High》饰演了一个小角色。随后在电视剧《Birdland》和《The Wright Verdicts》获得客串机会 。1996年，她接拍电影《我从不告诉你的事情》，又出演本·斯蒂勒主演的电影《王牌特派员》。同年还在在影片《爱是唯一》以及《终极悍将》中挑战过女同性恋和妓女的角色。1997年，与布兰登·弗雷泽一起主演了的家庭喜剧《森林泰山》 。1999年，她在亚当·桑德勒主演的《冒牌老爸》出演一位火辣的女服务生Corinne Maloney 。2002年，莱斯利·曼恩在喜剧片《抢钱入哈佛》饰演了男主角杰森·李的女友 。2005年，她在电影《四十岁的老处男》饰演了Nicky 。2007年，她在贾德·阿帕图执导的电影《一夜大肚》里饰演Debbie ，同年凭借此片获得芝加哥影评人协会奖最佳女配角提名 。2009年，她出现在华纳兄弟发行罗伯特·罗德里格兹执导的儿童奇幻片《奇石》出演角色 。同年，她在扎克·埃夫隆主演的电影《重返十七岁》饰演女主角Scarlet 。2011年，莱斯利·曼恩参与了动画片《里约大冒险》配音 ，还在大卫·道金执导的电影《两男变错身》饰演角色 。2012年，她和保罗·路德一起主演了贾德·阿帕图执导的电影《四十而惑》 ，凭借此片获得2013年广播电影评论协会奖喜剧电影最佳女演员奖的提名 。2013年，在索菲亚·科波拉自编自导，艾玛·沃特森主演的电影《珠光宝气》里饰演Laurie 。2014年，她在动画电影《天才眼镜狗》和《里约大冒险2》担任角色配音工作 。同年，她还和卡梅隆·迪亚兹、凯特·阿普顿一起主演了电影《情敌复仇战》，一起向负心男人进行报复 。