2002年出演校园青春偶像剧《十八岁的天空》，饰演徐天祥一角而进入演艺圈。 2004年出演首部电影《炮制女朋友》并主演《红罂粟Ⅱ》和《亲情树》两部电视剧。2007年在情感剧《女儿我该怎么爱你》中饰演程铁一角。 2009年在电影《明天》中饰演男一号何一凡并凭借该剧入围新锐榜最佳男主角奖；同年出演神话剧《新济公活佛》和《天师钟馗》；分别饰演徐子敬和龙太子。 2010年客串偶像剧《丝丝心动》并在青春网络剧《青春日记》中担任男一号靳家琛。 2011年在辛亥革命90年献礼电影《第一大总统》里扮演孙中山的武官马湘；同年主演战争情感剧《箭在弦上》，饰演徐锦川。2012年主演电视剧《生死依托》；同年主演悬疑年代剧《假面》。 2013年 出演电视剧《爱的保镖》和电影《粉红女郎之爱人快跑》。 2014年获第一届中国青年演员形象金榜。 2015年主演《别让我看见》。 近代传奇抗战动作大戏《刀光枪影》播出，何明翰饰演江湖侠客任非常 。刚刚结束了《定制幸福》的拍摄，就立刻赶赴机场前往横店，投入谍战大戏《双枪》的拍摄，饰演游击队长向前进 。